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Sara NAHLE Doctorante au sein de l'équipe "Nanomatériaux et Santé" de l'Institut Jean Lamour, soutient sa thèse intitulée :
"Réponse macrophagique aux nanomatériaux carbonés : effets de leur caractéristiques physiques et chimiques sur le transcriptome"
Date et lieu :
Mercredi 2 octobre 2019 à 14h00
Campus Artem, Nancy
Amphithéâtre 100
Composition du jury :
Directeur de thèse :
- Luc Ferrari
Professeur, Institut Jean Lamour, Nancy
Examinateurs :
- Mr Emmanuel Flahaut
Professeur, Université Toulouse 3, Toulouse
- Mme Muriel Barberi-Heyob
Professeur, Université Lorraine, Nancy
- Mr Tobias Krebs
Fondateur du système VITROCELL, Allemagne
Rapporteurs :
- Mme Sophie Lanone
Docteur Inserm, Paris
- Mme Marie Carrière
Ingénieur Chercheur, CEA, Grenoble
Résumé :
Les nanomatériaux carbonés (NMC) sont très utilisés dans le monde industriel et leurs applications, nombreuses, sont en plein développement. L’absence de réglementation pour leur préparation et leur emploi fait qu’il est nécessaire comme pour tous les nano-objets, de déterminer le risque qu’une exposition fait courir à l’Homme et d’adapter la législation en conséquence. Une meilleure connaissance de leur potentieltoxique est donc nécessaire. Les difficultés de plus en plus grandespour utiliser les modèles animaux,rend nécessaire le développement d’études avec des lignées cellulaires au sein desquelles les macrophages ont une place prépondérante. Ces NMC sont très légers et forment facilement des aérosols et les modèles préférés sont les macrophages alvéolaires. Cependant il n’existe pas à l’heure actuelle de lignées de macrophages alvéolaires humains à la différence de cellules de rat. Le sujet de ma thèse porte sur l’étude de la réponse macrophagique aux NMCet la compréhension des effets de leurs caractéristiques physiques et chimiques sur leurtranscriptome.Les NMC étudiés sont les nanotubes de carbone (NTC) multifeuillets, les NTC monofeuillets, le noir de carbone et l’oxyde de graphène. Nos résultats montrent quetous les NMC étudiés déclenchent une réaction inflammatoiredans les cellules NR8383 et les cellules THP-1 différenciées, et certains d’entre eux induisent une cytotoxicitéimportante. La taille, la fonctionnalisation et la forme contrôlent les mécanismes de toxicité induits par les NMC.Des NTC de taillessimilaires altèrent des voies de signalisation identiques, une fonctionnalisation par des groupements amines produit un stress des lysosomestandis que la fonctionnalisation par des groupements carboxyle entraine un stress du réticulum endoplasmique (RE).Les nanotubes induisent une désorganisation du cytosquelette plus importante que les nanoparticules sphériques. Nous avonségalement mis en évidenceune accumulation de lipides chez les cellules NR8383 suite à un stress du RE induit par le Mitsui-7, un NTC multi feuillet. Le même NTC induit aussiune fusionde ces macrophages. La formation de ces cellules spumeuses et des cellules géantes à multi-noyaux sont des évènements clés entrainantla formation de granulomes. Les résultats obtenus présentent un support important pour la compréhension des effets des NMC montrant une certaine toxicité non négligeable de point de vue moléculaire. Cette toxicité est dépendante des caractéristiques physiques et chimiques de ces nanomatériaux. Ainsi, en se basant sur ce type de données, on pourra s’orienter vers une fabrication safe-by-designpour limiterles risques liés à leur exposition.
Mots clés : Nanomatériaux carbonés, caractéristiques physiques et chimiques, modèle in vitro, macrophages, transcriptome.
Abstract :
Carbon nanomaterials (CNM) are widely used in the industrial world and they have many applications. The absence of legislation controlling their preparation and usesmakesnecessary, as for all nano-objects, the study of their toxicityin order to determine the risk of human exposure and to adapt legislation accordingly.Therefore, abetter knowledge of their toxic potential is necessary. The increasing difficulties in using animal models make necessary the development of studies using cell linesespecially macrophages that play a predominant role. These CNMare very light and form easily aerosols, reason why the preferred models for toxicity studies are alveolar macrophages. However, there are no human alveolar macrophage lines currentlybut rat cellsexist. The subject of my thesis is to study macrophagesresponse to CNM and the understanding of theeffect of theirphysical and chemical characteristicson thetranscriptome. The CNM studied are multiwall carbon nanotubes (CNT), singlewall CNT, carbonblack and graphene oxide. Our results show that all CNM studied trigger an inflammatory reactionin NR8383 and differentiated THP-1 cells, alsosome of them induce cytotoxicity. Size, functionalization and form controlCNM toxicity mechanisms: CNT with similar size alter identical signaling pathways, amino group functionalization produces lysosomal stress, whereas functionalization with carboxyl groups causes reticulum endoplasmic (RE) stress, nanotubes induce cytoskeleton disorganization more than sphericalnanoparticles. Otherwise, we identified lipid accumulation in NR8383 cells due to RE stress induced byMitsui-7, a multiwall CNT. There was also a fusion of these macrophages. The formation of these foam cells and giant multi-nucleuscells are key events leading to granulomasformation. The results obtained are an important support for understanding CNM effects, showingsome significant toxicityat molecular level. This toxicity is dependent on the physical and chemical characteristics of these nanomaterials. Thus, based on this type of data, we can move towards a safer manufacture to avoid the risks associated with their exposure.
Keywords : Carbon nanomaterials, physical and chemical characteristics, in vitromodel, macrophages, transcriptome